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Structure paper

タイトルPreclinical candidate for the treatment of visceral leishmaniasis that acts through proteasome inhibition.
ジャーナル・号・ページProc Natl Acad Sci U S A, Vol. 116, Issue 19, Page 9318-9323, Year 2019
掲載日2019年5月7日
著者Susan Wyllie / Stephen Brand / Michael Thomas / Manu De Rycker / Chun-Wa Chung / Imanol Pena / Ryan P Bingham / Juan A Bueren-Calabuig / Juan Cantizani / David Cebrian / Peter D Craggs / Liam Ferguson / Panchali Goswami / Judith Hobrath / Jonathan Howe / Laura Jeacock / Eun-Jung Ko / Justyna Korczynska / Lorna MacLean / Sujatha Manthri / Maria S Martinez / Lydia Mata-Cantero / Sonia Moniz / Andrea Nühs / Maria Osuna-Cabello / Erika Pinto / Jennifer Riley / Sharon Robinson / Paul Rowland / Frederick R C Simeons / Yoko Shishikura / Daniel Spinks / Laste Stojanovski / John Thomas / Stephen Thompson / Elisabet Viayna Gaza / Richard J Wall / Fabio Zuccotto / David Horn / Michael A J Ferguson / Alan H Fairlamb / Jose M Fiandor / Julio Martin / David W Gray / Timothy J Miles / Ian H Gilbert / Kevin D Read / Maria Marco / Paul G Wyatt /
PubMed 要旨Visceral leishmaniasis (VL), caused by the protozoan parasites and , is one of the major parasitic diseases worldwide. There is an urgent need for new drugs to treat VL, because current therapies ...Visceral leishmaniasis (VL), caused by the protozoan parasites and , is one of the major parasitic diseases worldwide. There is an urgent need for new drugs to treat VL, because current therapies are unfit for purpose in a resource-poor setting. Here, we describe the development of a preclinical drug candidate, GSK3494245/DDD01305143/compound 8, with potential to treat this neglected tropical disease. The compound series was discovered by repurposing hits from a screen against the related parasite Subsequent optimization of the chemical series resulted in the development of a potent cidal compound with activity against a range of clinically relevant and isolates. Compound 8 demonstrates promising pharmacokinetic properties and impressive in vivo efficacy in our mouse model of infection comparable with those of the current oral antileishmanial miltefosine. Detailed mode of action studies confirm that this compound acts principally by inhibition of the chymotrypsin-like activity catalyzed by the β5 subunit of the proteasome. High-resolution cryo-EM structures of apo and compound 8-bound 20S proteasome reveal a previously undiscovered inhibitor site that lies between the β4 and β5 proteasome subunits. This induced pocket exploits β4 residues that are divergent between humans and kinetoplastid parasites and is consistent with all of our experimental and mutagenesis data. As a result of these comprehensive studies and due to a favorable developability and safety profile, compound 8 is being advanced toward human clinical trials.
リンクProc Natl Acad Sci U S A / PubMed:30962368 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.8 - 3.3 Å
構造データ

4590

6qm7

EMDB-4590, PDB-6qm7:
Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit complexed with GSK3494245
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

4591

6qm8

EMDB-4591, PDB-6qm8:
Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit apo structure
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

化合物

ChemComp-J6E:
~{N}-[4-fluoranyl-3-(3-morpholin-4-ylimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide

ChemComp-HOH:
WATER / 水

由来
  • leishmania tarentolae (真核生物)
キーワードHYDROLASE (加水分解酵素) / Proteasome 20S subunit

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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