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- EMDB-43992: Cryo-EM structure of human Cav3.2 with TTA-A2 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43992
タイトルCryo-EM structure of human Cav3.2 with TTA-A2
マップデータ
試料
  • 複合体: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
    • タンパク質・ペプチド: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
  • リガンド: 2-(4-cyclopropylphenyl)-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl}acetamide
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM IONカルシウム
  • リガンド: 1-O-OCTADECYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: [(2~{R})-3-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-2-pentadecanoyloxy-propyl] pentadecanoate
キーワードCav3.2 / voltage gated calcium channel (電位依存性カルシウムチャネル) / cryo-EM (低温電子顕微鏡法) / TRANSPORT PROTEIN (運搬体タンパク質) / TTA-A2
機能・相同性
機能・相同性情報


low voltage-gated calcium channel activity / aldosterone biosynthetic process / cortisol biosynthetic process / positive regulation of acrosome reaction / cellular response to potassium ion / voltage-gated monoatomic ion channel activity / myoblast fusion / high voltage-gated calcium channel activity / NCAM1 interactions / calcium ion import ...low voltage-gated calcium channel activity / aldosterone biosynthetic process / cortisol biosynthetic process / positive regulation of acrosome reaction / cellular response to potassium ion / voltage-gated monoatomic ion channel activity / myoblast fusion / high voltage-gated calcium channel activity / NCAM1 interactions / calcium ion import / inorganic cation transmembrane transport / regulation of heart contraction / muscle organ development / voltage-gated calcium channel complex / calcium ion import across plasma membrane / Smooth Muscle Contraction / cellular response to hormone stimulus / regulation of membrane potential / muscle contraction / scaffold protein binding / 生体膜 / metal ion binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
Voltage-dependent calcium channel, T-type, alpha-1 subunit / Voltage-gated cation channel calcium and sodium / Voltage-dependent channel domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Fan X / Huang J / Yan N
資金援助 フランス, 1件
OrganizationGrant number国
Human Frontier Science Program (HFSP)LT000754/2020-L フランス
引用ジャーナル: Cell Res / 年: 2024
タイトル: Structural basis for human Ca3.2 inhibition by selective antagonists.
著者: Jian Huang / Xiao Fan / Xueqin Jin / Chen Lyu / Qinmeng Guo / Tao Liu / Jiaofeng Chen / Amaël Davakan / Philippe Lory / Nieng Yan /
要旨: The Ca3.2 subtype of T-type calcium channels has been targeted for developing analgesics and anti-epileptics for its role in pain and epilepsy. Here we present the cryo-EM structures of Ca3.2 alone ...The Ca3.2 subtype of T-type calcium channels has been targeted for developing analgesics and anti-epileptics for its role in pain and epilepsy. Here we present the cryo-EM structures of Ca3.2 alone and in complex with four T-type calcium channel selective antagonists with overall resolutions ranging from 2.8 Å to 3.2 Å. The four compounds display two binding poses. ACT-709478 and TTA-A2 both place their cyclopropylphenyl-containing ends in the central cavity to directly obstruct ion flow, meanwhile extending their polar tails into the IV-I fenestration. TTA-P2 and ML218 project their 3,5-dichlorobenzamide groups into the II-III fenestration and place their hydrophobic tails in the cavity to impede ion permeation. The fenestration-penetrating mode immediately affords an explanation for the state-dependent activities of these antagonists. Structure-guided mutational analysis identifies several key residues that determine the T-type preference of these drugs. The structures also suggest the role of an endogenous lipid in stabilizing drug binding in the central cavity.
履歴
登録2024年3月7日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年4月24日-
マップ公開2024年4月24日-
更新2024年4月24日-
現状2024年4月24日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43992.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43992.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.036 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.18
最小 - 最大-1.1488032 - 1.6522125
平均 (標準偏差)-0.0003775464 (±0.038112305)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 265.216 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_43992_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_43992_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H

全体名称: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
要素
  • 複合体: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
    • タンパク質・ペプチド: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
  • リガンド: 2-(4-cyclopropylphenyl)-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl}acetamide
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM IONカルシウム
  • リガンド: 1-O-OCTADECYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: [(2~{R})-3-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-2-pentadecanoyloxy-propyl] pentadecanoate

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超分子 #1: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H

超分子名称: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H

分子名称: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 234.853609 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MASWSHPQFE KGGGARGGSG GGSWSHPQFE KGFDYKDDDD KGTMTEGARA ADEVRVPLGA PPPGPAALVG ASPESPGAPG REAERGSEL GVSPSESPAA ERGAELGADE EQRVPYPALA ATVFFCLGQT TRPRSWCLRL VCNPWFEHVS MLVIMLNCVT L GMFRPCED ...文字列:
MASWSHPQFE KGGGARGGSG GGSWSHPQFE KGFDYKDDDD KGTMTEGARA ADEVRVPLGA PPPGPAALVG ASPESPGAPG REAERGSEL GVSPSESPAA ERGAELGADE EQRVPYPALA ATVFFCLGQT TRPRSWCLRL VCNPWFEHVS MLVIMLNCVT L GMFRPCED VECGSERCNI LEAFDAFIFA FFAVEMVIKM VALGLFGQKC YLGDTWNRLD FFIVVAGMME YSLDGHNVSL SA IRTVRVL RPLRAINRVP SMRILVTLLL DTLPMLGNVL LLCFFVFFIF GIVGVQLWAG LLRNRCFLDS AFVRNNNLTF LRP YYQTEE GEENPFICSS RRDNGMQKCS HIPGRRELRM PCTLGWEAYT QPQAEGVGAA RNACINWNQY YNVCRSGDSN PHNG AINFD NIGYAWIAIF QVITLEGWVD IMYYVMDAHS FYNFIYFILL IIVGSFFMIN LCLVVIATQF SETKQRESQL MREQR ARHL SNDSTLASFS EPGSCYEELL KYVGHIFRKV KRRSLRLYAR WQSRWRKKVD PGWMGRLWVT FSGKLRRIVD SKYFSR GIM MAILVNTLSM GVEYHEQPEE LTNALEISNI VFTSMFALEM LLKLLACGPL GYIRNPYNIF DGIIVVISVW EIVGQAD GG LSVLRTFRLL RVLKLVRFLP ALRRQLVVLV KTMDNVATFC TLLMLFIFIF SILGMHLFGC KFSLKTDTGD TVPDRKNF D SLLWAIVTVF QILTQEDWNV VLYNGMASTS SWAALYFVAL MTFGNYVLFN LLVAILVEGF QAEGDANRSD TDEDKTSVH FEEDFHKLRE LQTTELKMCS LAVTPNGHLE GRGSLSPPLI MCTAATPMPT PKSSPFLDAA PSLPDSRRGS SSSGDPPLGD QKPPASLRS SPCAPWGPSG AWSSRRSSWS SLGRAPSLKR RGQCGERESL LSGEGKGSTD DEAEDGRAAP GPRATPLRRA E SLDPRPLR PAALPPTKCR DRDGQVVALP SDFFLRIDSH REDAAELDDD SEDSCCLRLH KVLEPYKPQW CRSREAWALY LF SPQNRFR VSCQKVITHK MFDHVVLVFI FLNCVTIALE RPDIDPGSTE RVFLSVSNYI FTAIFVAEMM VKVVALGLLS GEH AYLQSS WNLLDGLLVL VSLVDIVVAM ASAGGAKILG VLRVLRLLRT LRPLRVISRA PGLKLVVETL ISSLRPIGNI VLIC CAFFI IFGILGVQLF KGKFYYCEGP DTRNISTKAQ CRAAHYRWVR RKYNFDNLGQ ALMSLFVLSS KDGWVNIMYD GLDAV GVDQ QPVQNHNPWM LLYFISFLLI VSFFVLNMFV GVVVENFHKC RQHQEAEEAR RREEKRLRRL ERRRRSTFPS PEAQRR PYY ADYSPTRRSI HSLCTSHYLD LFITFIICVN VITMSMEHYN QPKSLDEALK YCNYVFTIVF VFEAALKLVA FGFRRFF KD RWNQLDLAIV LLSLMGITLE EIEMSAALPI NPTIIRIMRV LRIARVLKLL KMATGMRALL DTVVQALPQV GNLGLLFM L LFFIYAALGV ELFGRLECSE DNPCEGLSRH ATFSNFGMAF LTLFRVSTGD NWNGIMKDTL RECSREDKHC LSYLPALSP VYFVTFVLVA QFVLVNVVVA VLMKHLEESN KEAREDAELD AEIELEMAQG PGSARRVDAD RPPLPQESPG ARDAPNLVAR KVSVSRMLS LPNDSYMFRP VVPASAPHPR PLQEVEMETY GAGTPLGSVA SVHSPPAESC ASLQIPLAVS SPARSGEPLH A LSPRGTAR SPSLSRLLCR QEAVHTDSLE GKIDSPRDTL DPAEPGEKTP VRPVTQGGSL QSPPRSPRPA SVRTRKHTFG QR CVSSRPA APGGEEAEAS DPADEEVSHI TSSACPWQPT AEPHGPEASP VAGGERDLRR LYSVDAQGFL DKPGRADEQW RPS AELGSG EPGEAKAWGP EAEPALGARR KKKMSPPCIS VEPPAEDEGS ARPSAAEGGS TTLRRRTPSC EATPHRDSLE PTEG SGAGG DPAAKGERWG QASCRAEHLT VPSFAFEPLD LGVPSGDPFL DGSHSVTPES RASSSGAIVP LEPPESEPPM PVGDP PEKR RGLYLTVPQC PLEKPGSPSA TPAPGGGADD PV

UniProtKB: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H, Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H

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分子 #2: 2-(4-cyclopropylphenyl)-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrid...

分子名称: 2-(4-cyclopropylphenyl)-N-{(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl}acetamide
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1AHH
分子量理論値: 378.388 Da

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分子 #3: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

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分子 #4: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #5: 1-O-OCTADECYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE

分子名称: 1-O-OCTADECYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: LPE
分子量理論値: 510.708 Da
Chemical component information

ChemComp-LPE:
1-O-OCTADECYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / O-(1-O-オクタデシル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン

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分子 #6: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 4 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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分子 #7: [(2~{R})-3-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-2-pentadecanoy...

分子名称: [(2~{R})-3-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-2-pentadecanoyloxy-propyl] pentadecanoate
タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 4 / 式: JL3
分子量理論値: 663.906 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 40.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 89595
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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