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- PDB-8jts: hOCT1 in complex with metformin in outward open conformation -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8jts
タイトルhOCT1 in complex with metformin in outward open conformation
要素Solute carrier family 22 member 1
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / SLC / transporter (運搬体タンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


acetylcholine transmembrane transporter activity / secondary active organic cation transmembrane transporter activity / putrescine transmembrane transporter activity / (R)-carnitine transmembrane transporter activity / acyl carnitine transmembrane transport / pyrimidine nucleoside transmembrane transporter activity / acetylcholine transport / serotonin transport / spermidine transmembrane transporter activity / quaternary ammonium group transmembrane transporter activity ...acetylcholine transmembrane transporter activity / secondary active organic cation transmembrane transporter activity / putrescine transmembrane transporter activity / (R)-carnitine transmembrane transporter activity / acyl carnitine transmembrane transport / pyrimidine nucleoside transmembrane transporter activity / acetylcholine transport / serotonin transport / spermidine transmembrane transporter activity / quaternary ammonium group transmembrane transporter activity / quaternary ammonium group transport / epinephrine transport / thiamine transmembrane transport / purine-containing compound transmembrane transport / spermidine transport / thiamine transport / thiamine transmembrane transporter activity / norepinephrine:sodium symporter activity / organic cation transport / Organic cation transport / organic cation transmembrane transporter activity / putrescine transport / dopamine uptake / metanephric proximal tubule development / dopamine:sodium symporter activity / norepinephrine transport / prostaglandin transport / : / prostaglandin transmembrane transporter activity / neurotransmitter transmembrane transporter activity / Norepinephrine Neurotransmitter Release Cycle / toxin transmembrane transporter activity / serotonin uptake / Abacavir transmembrane transport / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / monoamine transmembrane transporter activity / dopamine transport / monoamine transport / organic anion transmembrane transporter activity / establishment or maintenance of transmembrane electrochemical gradient / xenobiotic transport across blood-brain barrier / Neurotransmitter clearance / Ciprofloxacin ADME / 神経伝達物質輸送体 / xenobiotic transport / xenobiotic transmembrane transporter activity / transport across blood-brain barrier / lateral plasma membrane / xenobiotic metabolic process / basal plasma membrane / presynapse / basolateral plasma membrane / apical plasma membrane / 生体膜 / identical protein binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
Organic cation transport protein/SVOP / Sugar transport proteins signature 1. / Major facilitator, sugar transporter-like / Sugar (and other) transporter / Sugar transporter, conserved site / Major facilitator superfamily domain / Major facilitator superfamily (MFS) profile. / MFS transporter superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
メトホルミン / Solute carrier family 22 member 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.14 Å
データ登録者Zhang, S. / Zhu, A. / Kong, F. / Chen, J. / Lan, B. / He, G. / Gao, K. / Cheng, L. / Yan, C. / Chen, L. / Liu, X.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32122041 中国
引用ジャーナル: Cell Discov / 年: 2024
タイトル: Structural insights into human organic cation transporter 1 transport and inhibition.
著者: Shuhao Zhang / Angqi Zhu / Fang Kong / Jianan Chen / Baoliang Lan / Guodong He / Kaixuan Gao / Lili Cheng / Xiaoou Sun / Chuangye Yan / Ligong Chen / Xiangyu Liu /
要旨: The human organic cation transporter 1 (hOCT1), also known as SLC22A1, is integral to hepatic uptake of structurally diversified endogenous and exogenous organic cations, influencing both metabolism ...The human organic cation transporter 1 (hOCT1), also known as SLC22A1, is integral to hepatic uptake of structurally diversified endogenous and exogenous organic cations, influencing both metabolism and drug pharmacokinetics. hOCT1 has been implicated in the therapeutic dynamics of many drugs, making interactions with hOCT1 a key consideration in novel drug development and drug-drug interactions. Notably, metformin, the frontline medication for type 2 diabetes, is a prominent hOCT1 substrate. Conversely, hOCT1 can be inhibited by agents such as spironolactone, a steroid analog inhibitor of the aldosterone receptor, necessitating a deep understanding of hOCT1-drug interactions in the development of new pharmacological treatments. Despite extensive study, specifics of hOCT1 transport and inhibition mechanisms remain elusive at the molecular level. Here, we present cryo-electron microscopy structures of the hOCT1-metformin complex in three distinct conformational states - outward open, outward occluded, and inward occluded as well as substrate-free hOCT1 in both partially and fully open states. We also present hOCT1 in complex with spironolactone in both outward and inward facing conformations. These structures provide atomic-level insights into the dynamic metformin transfer process via hOCT1 and the mechanism by which spironolactone inhibits it. Additionally, we identify a 'YER' motif critical for the conformational flexibility of hOCT1 and likely other SLC22 family transporters. Our findings significantly advance the understanding of hOCT1 molecular function and offer a foundational framework for the design of new therapeutic agents targeting this transporter.
履歴
登録2023年6月22日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02024年3月27日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Solute carrier family 22 member 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)62,6982
ポリマ－62,5691
非ポリマー1291
水0
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Solute carrier family 22 member 1 / Organic cation transporter 1 / hOCT1


分子量: 62569.164 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 詳細: metformin / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC22A1, OCT1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: O15245
#2: 化合物 ChemComp-MF8 / Metformin / N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide / メトホルミン / メトホルミン


分子量: 129.164 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H11N5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: human organic cation transporter in compelx wtih metformin in outward open conformationOrganic cation transport protein
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: FEI TITAN
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1100 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 4.14 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 342359 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0033409
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.7814676
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.749479
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.045571
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.005582

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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