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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-40180 | |||||||||
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タイトル | MsbA bound to cerastecin C | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | MsbA / antibacterial (抗生物質) / inhibitor (酵素阻害剤) / cerastecin / ANTIMICROBIAL PROTEIN (抗微生物ペプチド) | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 ATPase-coupled lipid transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / ATP hydrolysis activity / ATP binding / 細胞膜 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Acinetobacter baumannii (バクテリア) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.32 Å | |||||||||
データ登録者 | Chen Y / Klein D | |||||||||
資金援助 | 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Microbiol / 年: 2024 タイトル: Cerastecins inhibit membrane lipooligosaccharide transport in drug-resistant Acinetobacter baumannii. 著者: Hao Wang / Andrii Ishchenko / Jason Skudlarek / Pamela Shen / Liudmila Dzhekieva / Ronald E Painter / Yun-Ting Chen / Marina Bukhtiyarova / Andrew Leithead / Rodger Tracy / Kerim Babaoglu / ...著者: Hao Wang / Andrii Ishchenko / Jason Skudlarek / Pamela Shen / Liudmila Dzhekieva / Ronald E Painter / Yun-Ting Chen / Marina Bukhtiyarova / Andrew Leithead / Rodger Tracy / Kerim Babaoglu / Carolyn Bahnck-Teets / Alexei Buevich / Tamara D Cabalu / Marc Labroli / Henry Lange / Ying Lei / Wei Li / Jian Liu / Paul A Mann / Tao Meng / Helen J Mitchell / James Mulhearn / Giovanna Scapin / Deyou Sha / Anthony W Shaw / Qian Si / Ling Tong / Chengwei Wu / Zhe Wu / Jing Chen Xiao / Min Xu / Li-Kang Zhang / David McKenney / Randy R Miller / Todd A Black / Andrew Cooke / Carl J Balibar / Daniel J Klein / Izzat Raheem / Scott S Walker / 要旨: Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections have limited treatment options. Synthesis, transport and placement of lipopolysaccharide or lipooligosaccharide (LOS) in the outer membrane of ...Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections have limited treatment options. Synthesis, transport and placement of lipopolysaccharide or lipooligosaccharide (LOS) in the outer membrane of Gram-negative bacteria are important for bacterial virulence and survival. Here we describe the cerastecins, inhibitors of the A. baumannii transporter MsbA, an LOS flippase. These molecules are potent and bactericidal against A. baumannii, including clinical carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates. Using cryo-electron microscopy and biochemical analysis, we show that the cerastecins adopt a serpentine configuration in the central vault of the MsbA dimer, stalling the enzyme and uncoupling ATP hydrolysis from substrate flipping. A derivative with optimized potency and pharmacokinetic properties showed efficacy in murine models of bloodstream or pulmonary A. baumannii infection. While resistance development is inevitable, targeting a clinically unexploited mechanism avoids existing antibiotic resistance mechanisms. Although clinical validation of LOS transport remains undetermined, the cerastecins may open a path to narrow-spectrum treatment modalities for important nosocomial infections. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_40180.map.gz | 32.1 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-40180-v30.xml emd-40180.xml | 17.3 KB 17.3 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_40180.png | 110.5 KB | ||
Filedesc metadata | emd-40180.cif.gz | 6.4 KB | ||
その他 | emd_40180_half_map_1.map.gz emd_40180_half_map_2.map.gz | 59.3 MB 59.3 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-40180 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-40180 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8gk7MC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_40180.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.07 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_40180_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_40180_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : MsbA complexed with cerastecin C
全体 | 名称: MsbA complexed with cerastecin C |
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要素 |
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-超分子 #1: MsbA complexed with cerastecin C
超分子 | 名称: MsbA complexed with cerastecin C / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Acinetobacter baumannii (バクテリア) |
分子量 | 理論値: 450 KDa |
-分子 #1: Lipid A export ATP-binding/permease protein MsbA
分子 | 名称: Lipid A export ATP-binding/permease protein MsbA / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Acinetobacter baumannii (バクテリア) |
分子量 | 理論値: 66.893578 KDa |
組換発現 | 生物種: Escherichia coli BL21 (大腸菌) |
配列 | 文字列: MGHHHHHHHH HHSSGHIDDD DKHMNQDFKV YLRLISYLKP YWGVALLVLI GFGMNSATEV SVAKLIKFII DAIQNASRAD LDWFPLLII LLVFFRGLGL FMGGYYTAVI SRSLVFSIRQ EVYAKLLRLP AQYYLDNSSG HITAKIMYNV EQLTAASSES L KTIVRDGM ...文字列: MGHHHHHHHH HHSSGHIDDD DKHMNQDFKV YLRLISYLKP YWGVALLVLI GFGMNSATEV SVAKLIKFII DAIQNASRAD LDWFPLLII LLVFFRGLGL FMGGYYTAVI SRSLVFSIRQ EVYAKLLRLP AQYYLDNSSG HITAKIMYNV EQLTAASSES L KTIVRDGM ITLGLLGYLF YTNWRLTICI MVFLPVIGIL VRKASKRMRK LSMQVQDTMG DVNHVVQESI NGNAVVKSFA GE ESEQERF YKSSEENLKR GLKMVIVQNL NSPVVQVVMA CAMALIVWLA LRPQILGNTT AGEFVAYITA AGLLSKPVKN LTD VNEKLQ RGLAAAHSVF ELLDLPEEQN SGELKPQLQG AIRFDHVVLN YADGTQAIKD FSLDIRPGET VALVGRSGAG KTSL VNMLV RFQEVSSGQI YLDDLPIRDI ELSSLRTQIA MVNQQVVLFN RTVRENIAYG QLHNASDEDV IAAAKAAYAH DFIMN LPNG YDTVLGAQGL NLSGGQRQRI AIARAILKNA PILILDEATS ALDNESEHFI QQAFDEAMQD RTTIVIAHRL STIENA DRI VVMDRGQIVE QGTHQELLAK HGAYYQLHQR NFEDQ UniProtKB: Lipid A export ATP-binding/permease protein MsbA |
-分子 #2: PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER
分子 | 名称: PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: ANP |
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分子量 | 理論値: 506.196 Da |
Chemical component information | ChemComp-ANP: |
-分子 #3: 2-[(4-butylbenzene-1-sulfonyl)amino]-5-[(3-{4-[(4-butylbenzene-1-...
分子 | 名称: 2-[(4-butylbenzene-1-sulfonyl)amino]-5-[(3-{4-[(4-butylbenzene-1-sulfonyl)amino]-3-carboxyanilino}-3-oxopropyl)carbamoyl]benzoic acid タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: ZQF |
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分子量 | 理論値: 778.891 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 0.3 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 7 |
グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec. |
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): 4.251 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.926 µm |
試料ステージ | ホルダー冷却材: NITROGEN |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 62.5 e/Å2 |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
粒子像選択 | 選択した数: 1680369 |
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初期モデル | モデルのタイプ: OTHER / 詳細: ab-initio model from cryosparc |
初期 角度割当 | タイプ: NOT APPLICABLE |
最終 角度割当 | タイプ: NOT APPLICABLE |
最終 再構成 | 想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.32 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 296798 |
-原子モデル構築 1
精密化 | プロトコル: AB INITIO MODEL |
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得られたモデル | PDB-8gk7: |