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万見
- EMDB-37504: Cryo-EM structures of peptide free and Gs-coupled GLP-1R -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-37504
タイトルCryo-EM structures of peptide free and Gs-coupled GLP-1R
マップデータ
試料
  • 複合体: Cryo-EM structure of the human glucagon like peptide 1 receptor in complex with tirzepatide and G protein
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nanobody-35ナノボディ
    • タンパク質・ペプチド: Glucagon-like peptide 1 receptorGlucagon-like peptide-1 receptor
キーワードG protein-coupled receptor (Gタンパク質共役受容体) / ligand recognition / receptor activation (受容体) / unimolecular agonist / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


glucagon-like peptide 1 receptor activity / glucagon receptor activity / hormone secretion / positive regulation of blood pressure / G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade / : / Glucagon-type ligand receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste ...glucagon-like peptide 1 receptor activity / glucagon receptor activity / hormone secretion / positive regulation of blood pressure / G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade / : / Glucagon-type ligand receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / G beta:gamma signalling through CDC42 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Ca2+ pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / G alpha (z) signalling events / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / post-translational protein targeting to membrane, translocation / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G alpha (q) signalling events / G alpha (i) signalling events / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / Activation of G protein gated Potassium channels / G-protein activation / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through PLC beta / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / Thromboxane signalling through TP receptor / Presynaptic function of Kainate receptors / G beta:gamma signalling through CDC42 / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Glucagon-type ligand receptors / alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase activity / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / G alpha (12/13) signalling events / G beta:gamma signalling through BTK / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / Ca2+ pathway / regulation of heart contraction / G alpha (z) signalling events / Extra-nuclear estrogen signaling / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / response to psychosocial stress / photoreceptor outer segment membrane / G alpha (i) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / spectrin binding / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / peptide hormone binding / PKA activation in glucagon signalling / cAMP-mediated signaling / hair follicle placode formation / photoreceptor outer segment / developmental growth / D1 dopamine receptor binding / intracellular transport / Hedgehog 'off' state / positive regulation of cAMP-mediated signaling / adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway / cardiac muscle cell apoptotic process / activation of adenylate cyclase activity / negative regulation of blood pressure / adenylate cyclase activator activity / photoreceptor inner segment / trans-Golgi network membrane / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / 骨 / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / 血小板 / 認識 / Glucagon-type ligand receptors / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / positive regulation of GTPase activity / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / cellular response to prostaglandin E stimulus / sensory perception of taste / GPER1 signaling / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / sensory perception of smell / transmembrane signaling receptor activity / signaling receptor complex adaptor activity / retina development in camera-type eye / GTPase binding / cell body / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway
類似検索 - 分子機能
: / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1 receptor / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1/glucagon receptor / G-protein coupled receptors family 2 signature 1. / Hormone receptor domain / GPCR, family 2, extracellular hormone receptor domain / G-protein coupled receptors family 2 profile 1. / Domain present in hormone receptors / GPCR family 2, extracellular hormone receptor domain superfamily / G-protein coupled receptors family 2 signature 2. ...: / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1 receptor / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1/glucagon receptor / G-protein coupled receptors family 2 signature 1. / Hormone receptor domain / GPCR, family 2, extracellular hormone receptor domain / G-protein coupled receptors family 2 profile 1. / Domain present in hormone receptors / GPCR family 2, extracellular hormone receptor domain superfamily / G-protein coupled receptors family 2 signature 2. / GPCR, family 2, secretin-like, conserved site / GPCR, family 2, secretin-like / 7 transmembrane receptor (Secretin family) / GPCR, family 2-like / G-protein coupled receptors family 2 profile 2. / G-protein alpha subunit, group S / G-alpha domain profile. / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / WD40リピート / WD40リピート / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Glucagon-like peptide 1 receptor / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Rattus norvegicus (ドブネズミ) / Bos taurus (ウシ) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.54 Å
データ登録者Cong ZT / Zhao FH / Li Y / Luo G / Zhou QT / Yang DH / Wang MW
資金援助 中国, 7件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81872915 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82073904 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32071203 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81922071 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81773792 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81973373 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)21704064 中国
引用ジャーナル: Cell Discov / 年: 2024
タイトル: Molecular features of the ligand-free GLP-1R, GCGR and GIPR in complex with G proteins.
著者: Zhaotong Cong / Fenghui Zhao / Yang Li / Gan Luo / Yiting Mai / Xianyue Chen / Yanyan Chen / Shi Lin / Xiaoqing Cai / Qingtong Zhou / Dehua Yang / Ming-Wei Wang /
要旨: Class B1 G protein-coupled receptors (GPCRs) are important regulators of many physiological functions such as glucose homeostasis, which is mainly mediated by three peptide hormones, i.e., glucagon- ...Class B1 G protein-coupled receptors (GPCRs) are important regulators of many physiological functions such as glucose homeostasis, which is mainly mediated by three peptide hormones, i.e., glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucagon (GCG), and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). They trigger a cascade of signaling events leading to the formation of an active agonist-receptor-G protein complex. However, intracellular signal transducers can also activate the receptor independent of extracellular stimuli, suggesting an intrinsic role of G proteins in this process. Here, we report cryo-electron microscopy structures of the human GLP-1 receptor (GLP-1R), GCG receptor (GCGR), and GIP receptor (GIPR) in complex with G proteins without the presence of cognate ligands. These ligand-free complexes share a similar intracellular architecture to those bound by endogenous peptides, in which, the G protein alone directly opens the intracellular binding cavity and rewires the extracellular orthosteric pocket to stabilize the receptor in a state unseen before. While the peptide-binding site is partially occupied by the inward folded transmembrane helix 6 (TM6)-extracellular loop 3 (ECL3) juncture of GIPR or a segment of GCGR ECL2, the extracellular portion of GLP-1R adopts a conformation close to the active state. Our findings offer valuable insights into the distinct activation mechanisms of these three important receptors. It is possible that in the absence of a ligand, the intracellular half of transmembrane domain is mobilized with the help of G protein, which in turn rearranges the extracellular half to form a transitional conformation, facilitating the entry of the peptide N-terminus.
履歴
登録2023年9月20日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年3月6日-
マップ公開2024年3月6日-
更新2024年3月6日-
現状2024年3月6日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_37504.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_37504.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.071 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.023
最小 - 最大-0.59523237 - 1.0496972
平均 (標準偏差)-0.00013842461 (±0.019471202)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 274.176 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_37504_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_37504_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Cryo-EM structure of the human glucagon like peptide 1 receptor i...

全体名称: Cryo-EM structure of the human glucagon like peptide 1 receptor in complex with tirzepatide and G protein
要素
  • 複合体: Cryo-EM structure of the human glucagon like peptide 1 receptor in complex with tirzepatide and G protein
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nanobody-35ナノボディ
    • タンパク質・ペプチド: Glucagon-like peptide 1 receptorGlucagon-like peptide-1 receptor

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超分子 #1: Cryo-EM structure of the human glucagon like peptide 1 receptor i...

超分子名称: Cryo-EM structure of the human glucagon like peptide 1 receptor in complex with tirzepatide and G protein
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 45.683434 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGCLGNSKTE DQRNEEKAQR EANKKIEKQL QKDKQVYRAT HRLLLLGAGE SGKNTIVKQM RILHVNGFNG EGGEEDPQAA RSNSDGEKA TKVQDIKNNL KEAIETIVAA MSNLVPPVEL ANPENQFRVD YILSVMNVPD FDFPPEFYEH AKALWEDEGV R ACYERSNE ...文字列:
MGCLGNSKTE DQRNEEKAQR EANKKIEKQL QKDKQVYRAT HRLLLLGAGE SGKNTIVKQM RILHVNGFNG EGGEEDPQAA RSNSDGEKA TKVQDIKNNL KEAIETIVAA MSNLVPPVEL ANPENQFRVD YILSVMNVPD FDFPPEFYEH AKALWEDEGV R ACYERSNE YQLIDCAQYF LDKIDVIKQA DYVPSDQDLL RCRVLTSGIF ETKFQVDKVN FHMFDVGAQR DERRKWIQCF ND VTAIIFV VASSSYNMVI REDNQTNRLQ AALKLFDSIW NNKWLRDTSV ILFLNKQDLL AEKVLAGKSK IEDYFPEFAR YTT PEDATP EPGEDPRVTR AKYFIRDEFL RISTASGDGR HYCYPHFTCA VDTENIRRVF NDCRDIIQRM HLRQYELL

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 40.226992 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGSLLQSELD QLRQEAEQLK NQIRDARKAC ADATLSQITN NIDPVGRIQM RTRRTLRGHL AKIYAMHWGT DSRLLVSASQ DGKLIIWDS YTTNKVHAIP LRSSWVMTCA YAPSGNYVAC GGLDNICSIY NLKTREGNVR VSRELAGHTG YLSCCRFLDD N QIVTSSGD ...文字列:
MGSLLQSELD QLRQEAEQLK NQIRDARKAC ADATLSQITN NIDPVGRIQM RTRRTLRGHL AKIYAMHWGT DSRLLVSASQ DGKLIIWDS YTTNKVHAIP LRSSWVMTCA YAPSGNYVAC GGLDNICSIY NLKTREGNVR VSRELAGHTG YLSCCRFLDD N QIVTSSGD TTCALWDIET GQQTTTFTGH TGDVMSLSLA PDTRLFVSGA CDASAKLWDV REGMCRQTFT GHESDINAIC FF PNGNAFA TGSDDATCRL FDLRADQELM TYSHDNIICG ITSVSFSKSG RLLLAGYDDF NCNVWDALKA DRAGVLAGHD NRV SCLGVT DDGMAVATGS WDSFLKIWNG SSGGGGSGGG GSSGVSGWRL FKKIS

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Bos taurus (ウシ)
分子量理論値: 7.861143 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
MASNNTASIA QARKLVEQLK MEANIDRIKV SKAAADLMAY CEAHAKEDPL LTPVPASENP FREKKFFCAI L

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

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分子 #4: Nanobody-35

分子名称: Nanobody-35 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 13.885439 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
QVQLQESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS NYKMNWVRQA PGKGLEWVSD ISQSGASISY TGSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLKPE DTAVYYCARC PAPFTRDCFD VTSTTYAYRG QGTQVTVSS

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分子 #5: Glucagon-like peptide 1 receptor

分子名称: Glucagon-like peptide 1 receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 50.860801 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: RPQGATVSLW ETVQKWREYR RQCQRSLTED PPPATDLFCN RTFDEYACWP DGEPGSFVNV SCPWYLPWAS SVPQGHVYRF CTAEGLWLQ KDNSSLPWRD LSECEESKRG ERSSPEEQLL FLYIIYTVGY ALSFSALVIA SAILLGFRHL HCTRNYIHLN L FASFILRA ...文字列:
RPQGATVSLW ETVQKWREYR RQCQRSLTED PPPATDLFCN RTFDEYACWP DGEPGSFVNV SCPWYLPWAS SVPQGHVYRF CTAEGLWLQ KDNSSLPWRD LSECEESKRG ERSSPEEQLL FLYIIYTVGY ALSFSALVIA SAILLGFRHL HCTRNYIHLN L FASFILRA LSVFIKDAAL KWMYSTAAQQ HQWDGLLSYQ DSLSCRLVFL LMQYCVAANY YWLLVEGVYL YTLLAFSVLS EQ WIFRLYV SIGWGVPLLF VVPWGIVKYL YEDEGCWTRN SNMNYWLIIR LPILFAIGVN FLIFVRVICI VVSKLKANLM CKT DIKCRL AKSTLTLIPL LGTHEVIFAF VMDEHARGTL RFIKLFTELS FTSFQGLMVA ILYCFVNNEV QLEFRKSWER WRLE HLHIQ RDSSMKPLKC PTSSLSSGAT AGSSMYTATC QASCS

UniProtKB: Glucagon-like peptide 1 receptor

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: OTHER
電子光学系照射モード: OTHER / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 80.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6x18

初期 角度割当タイプ: OTHER
最終 角度割当タイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.54 Å / 解像度の算出法: OTHER / 使用した粒子像数: 674310

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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