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タイトルStructure-Guided Design and Synthesis of a Pyridazinone Series of Proteasome Inhibitors.
ジャーナル・号・ページJ Med Chem, Vol. 66, Issue 15, Page 10413-10431, Year 2023
掲載日2023年8月10日
著者Michael G Thomas / Kate McGonagle / Paul Rowland / David A Robinson / Peter G Dodd / Isabel Camino-Díaz / Lorna Campbell / Juan Cantizani / Pablo Castañeda / Daniel Conn / Peter D Craggs / Darren Edwards / Liam Ferguson / Andrew Fosberry / Laura Frame / Panchali Goswami / Xiao Hu / Justyna Korczynska / Lorna MacLean / Julio Martin / Nicole Mutter / Maria Osuna-Cabello / Christy Paterson / Imanol Peña / Erika G Pinto / Caterina Pont / Jennifer Riley / Yoko Shishikura / Frederick R C Simeons / Laste Stojanovski / John Thomas / Karolina Wrobel / Robert J Young / Filip Zmuda / Fabio Zuccotto / Kevin D Read / Ian H Gilbert / Maria Marco / Timothy J Miles / Pilar Manzano / Manu De Rycker /
PubMed 要旨There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, ...There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, a preclinical candidate for visceral leishmaniasis which acted through inhibition of the proteasome. A related analogue, active against , showed suboptimal efficacy in an animal model of Chagas disease, so alternative proteasome inhibitors were investigated. Screening a library of phenotypically active analogues against the proteasome identified an active, selective pyridazinone, the development of which is described herein. We obtained a cryo-EM co-structure of proteasome and a key inhibitor and used this to drive optimization of the compounds. Alongside this, optimization of the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties afforded a suitable compound for mouse efficacy studies. The outcome of these studies is discussed, alongside future plans to further understand the series and its potential to deliver a new treatment for Chagas disease.
リンクJ Med Chem / PubMed:37506194 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.59 Å
構造データ

16963

8olu

EMDB-16963, PDB-8olu:
Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Benzyl-N-(3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.59 Å

化合物

ChemComp-VYW:
~{N}-[3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-6-oxidanylidene-1-(phenylmethyl)pyridazine-3-carboxamide

由来
  • leishmania tarentolae (真核生物)
キーワードUNKNOWN FUNCTION / Proteasome 20S subunit

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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