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タイトルStructure-based design of non-hypertrophic apelin receptor modulator.
ジャーナル・号・ページCell, Vol. 187, Issue 6, Page 1460-1475.e20, Year 2024
掲載日2024年3月14日
著者Wei-Wei Wang / Su-Yu Ji / Wenjia Zhang / Junxia Zhang / Chenxi Cai / Rubi Hu / Shao-Kun Zang / Luwei Miao / Haomang Xu / Li-Nan Chen / Zongkuai Yang / Jia Guo / Jiao Qin / Dan-Dan Shen / Ping Liang / Yan Zhang / Yan Zhang /
PubMed 要旨Apelin is a key hormone in cardiovascular homeostasis that activates the apelin receptor (APLNR), which is regarded as a promising therapeutic target for cardiovascular disease. However, adverse ...Apelin is a key hormone in cardiovascular homeostasis that activates the apelin receptor (APLNR), which is regarded as a promising therapeutic target for cardiovascular disease. However, adverse effects through the β-arrestin pathway limit its pharmacological use. Here, we report cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of APLNR-G complexes bound to three agonists with divergent signaling profiles. Combined with functional assays, we have identified "twin hotspots" in APLNR as key determinants for signaling bias, guiding the rational design of two exclusive G-protein-biased agonists WN353 and WN561. Cryo-EM structures of WN353- and WN561-stimulated APLNR-G protein complexes further confirm that the designed ligands adopt the desired poses. Pathophysiological experiments have provided evidence that WN561 demonstrates superior therapeutic effects against cardiac hypertrophy and reduced adverse effects compared with the established APLNR agonists. In summary, our designed APLNR modulator may facilitate the development of next-generation cardiovascular medications.
リンクCell / PubMed:38428423
手法EM (単粒子)
解像度2.6 - 3.2 Å
構造データ

38794

8xzf

EMDB-38794, PDB-8xzf:
Cryo-EM structure of the WN561-bound human APLNR-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

38795

8xzg

EMDB-38795, PDB-8xzg:
Cryo-EM structure of the [Pyr1]-apelin-13-bound human APLNR-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

38796

8xzh

EMDB-38796, PDB-8xzh:
Cryo-EM structure of the MM07-bound human APLNR-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

38797

8xzi

EMDB-38797, PDB-8xzi:
Cryo-EM structure of the CMF-019-bound human APLNR-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

38798

8xzj

EMDB-38798, PDB-8xzj:
Cryo-EM structure of the WN353-bound human APLNR-Gi complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

化合物

PDB-1d5n:
CRYSTAL STRUCTURE OF E. COLI MNSOD AT 100K

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • synthetic construct (人工物)
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / APLNR / Class A GPCR / Synthetic peptide (ペプチド合成) / apelin / Structural protein (タンパク質) / MM07 / Cyclic peptide (環状ペプチド) / CMF-019 / G-protein-biased small molecule agonist

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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