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タイトルStructural insights into the covalent regulation of PAPP-A activity by proMBP and STC2.
ジャーナル・号・ページCell Discov, Vol. 8, Issue 1, Page 137, Year 2022
掲載日2022年12月22日
著者Qihang Zhong / Honglei Chu / Guopeng Wang / Cheng Zhang / Rong Li / Fusheng Guo / Xinlu Meng / Xiaoguang Lei / Youli Zhou / Ruobing Ren / Lin Tao / Ningning Li / Ning Gao / Yuan Wei / Jie Qiao / Jing Hang /
PubMed 要旨Originally discovered in the circulation of pregnant women as a protein secreted by placental trophoblasts, the metalloprotease pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) is also widely expressed ...Originally discovered in the circulation of pregnant women as a protein secreted by placental trophoblasts, the metalloprotease pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) is also widely expressed by many other tissues. It cleaves insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBPs) to increase the bioavailability of IGFs and plays essential roles in multiple growth-promoting processes. While the vast majority of the circulatory PAPP-A in pregnancy is proteolytically inactive due to covalent inhibition by proform of eosinophil major basic protein (proMBP), the activity of PAPP-A can also be covalently inhibited by another less characterized modulator, stanniocalcin-2 (STC2). However, the structural basis of PAPP-A proteolysis and the mechanistic differences between these two modulators are poorly understood. Here we present two cryo-EM structures of endogenous purified PAPP-A in complex with either proMBP or STC2. Both modulators form 2:2 heterotetramer with PAPP-A and establish extensive interactions with multiple domains of PAPP-A that are distal to the catalytic cleft. This exosite-binding property results in a steric hindrance to prevent the binding and cleavage of IGFBPs, while the IGFBP linker region-derived peptides harboring the cleavage sites are no longer sensitive to the modulator treatment. Functional investigation into proMBP-mediated PAPP-A regulation in selective intrauterine growth restriction (sIUGR) pregnancy elucidates that PAPP-A and proMBP collaboratively regulate extravillous trophoblast invasion and the consequent fetal growth. Collectively, our work reveals a novel covalent exosite-competitive inhibition mechanism of PAPP-A and its regulatory effect on placental function.
リンクCell Discov / PubMed:36550107 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.45 - 4.16 Å
構造データ

33621

7y5n

EMDB-33621, PDB-7y5n:
Structure of 1:1 PAPP-A.ProMBP complex(half map)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.45 Å

33622

7y5q

EMDB-33622, PDB-7y5q:
Structure of 1:1 PAPP-A.STC2 complex(half map)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

34738

8hgg

EMDB-34738, PDB-8hgg:
Structure of 2:2 PAPP-A.ProMBP complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.64 Å

34739

8hgh

EMDB-34739, PDB-8hgh:
Structure of 2:2 PAPP-A.STC2 complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.16 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • human (ヒト)
  • escherichia coli k-12 (大腸菌)
キーワードMETAL BINDING PROTEIN/HYDROLASE / Hydrolase (加水分解酵素) / METAL BINDING PROTEIN-HYDROLASE complex / METAL BINDING PROTEIN / Complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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